Pongámosle forrito

23 de mayo de 2016

Fig1

Figura 1

El funcionamiento integral del sistema nervioso (SN) de vertebrados requiere de la rápida transmisión de potenciales de acción de una región a otra. Una “estrategia” de la naturaleza “para” incrementar la velocidad de conducción de estas señales eléctricas, es el aumento del diámetro del axón de las neuronas (Fig. 1). Más grueso el axón, más rápido conduce. Se sabe, por ejemplo, que neuronas con un diámetro de 5-7 μm (1 μm es la millonésima parte de un metro) tienen velocidades de aproximadamente 0,7 m/s, mientras que aquellas con diámetros de 10 a 12 μm pueden conducir impulsos nerviosos a un 1 m/s. Esta velocidad de conducción es suficiente para el buen funcionamiento del SN de animales relativamente pequeños, de unos 30 cm de largo, en los que un potencial de acción se demoraría ~0,3 segundos en recorrer al animal entero. Pero, ¿qué pasa con animales grandes como el humano?

La médula espinal está formada por miles de axones juntos, los que pueden medir hasta 2 metros de largo (en vez de 30 cm). Se ha calculado que para tener una velocidad de conducción de 50 m/s (1), solamente cambiando el diámetro axonal, ¡la médula espinal tendría que medir más de un metro de diámetro!. Eso en el humano. Imaginen el diámetro que tendrían que tener axones del nervio laríngeo-recurrente (2) que en las jirafas mide aprox. 5 mts. O imaginen el mismo nervio de algunos animales ya extintos, que se estima medía 28 mts en los dinosaurios saurópodos (3)… ¡28 mts!. Pareciera que la estrategia de agrandar el “grosor” del axón para lograr una conducción más rápida no era muy adecuada, al menos para animales grandes. En estos, las neuronas recorren grandes distancias y suelen localizarse en espacios físicamente limitados, como aquellas dentro de huesos (por ej. cráneo y columna). Así, a la naturaleza no le quedó otra que “inventar” una estrategia distinta: la mielina.

El forrito

La mielina es una membrana (forrito) especializada que recubre los axones de las neuronas, tanto del SN central (cerebro y médula espinal) como del SN periférico (todo lo demás), y que permite la rápida conducción de potenciales de acción. Con la presencia de esta membrana no es necesario que el diámetro del axón sea muy grande para transmitir rápido, y es así como los diámetros de un axón en vertebrados varían aproximadamente entre 0,5 y 20 μm y la médula espinal humana no mide más de 6-7 cm de diámetro (¡por suerte!). Desde el punto de vista evolutivo, la mielina aparece por primera vez en los condrictios (vertebrados viejos como las rayas y los tiburones), aunque se han descrito membranas parecidas en algunos invertebrados, como en una especie de camarones.

Fig2

Figura 2, modificada de “Oligodendrocytes in Amyotrophic Lateral Sclerosis”, neurowiki2014.com

Este “forrito” fue descrito por primera vez en 1838 por Robert Remak. Lamento aburrir al lector pero Remak merece al menos un par de líneas porque era un brígido. Clásico científico del siglo XIX: polaco-alemán, barbón (foto tipo Arturo Prat), fisiólogo, embriólogo, neurólogo, biólogo y otros ólogos, y obviamente multi-generador de “materia pa’l colegio”: describió la mielina, describió las tres capas embrionarias que originan a un animal entero (ecto- meso- y endo-dermo), y esa parte de la teoría celular que dice “todas las células provienen de una preexistente” (junto a su amigo Rudolf). En fin, digamos que la mielina tiene un padre y hermanos famosos. En principio, se pensó que la mielina era producida por la misma neurona, pero tiempo después se descubrió que en realidad otras células del SN la producen y la “depositan”, rodeando los axones. En el SN central, las encargadas son unas células llamadas oligodendrocitos, mientras que en el SN periférico las células de Schwann hacen el trabajo. Ambos tipos celulares corresponden a un tipo de células llamadas glías (4).

La mielina se organiza rodeando al axón en estructuras llamadas vainas, las que se encuentran separadas regularmente por los Nodos de Ranvier (Fig. 2). Un oligodendrocito es capaz de mielinizar diversos axones de distintas neuronas a la vez, es decir, puede hacer varias vainas a través de la extensión de muchos ‘procesos’ o ‘brazos’ hacia los axones (Fig. 2). Por otro lado, en el SN periférico, una célula de Schwann solo puede formar una vaina de mielina cada vez, porque para hacerlo se enrolla sobre sí misma, usando toda su superficie celular. Veamos ahora cómo la mielina aumenta la velocidad de conducción de un axón.

¿Cómo funciona?

Fig3

Figura 3

La membrana del axón está cubierta por canales iónicos (5) que permiten la conducción del potencial de acción a lo largo de este. ¿Cómo se transmite? El potencial de acción se produce una y otra vez en secciones adyacentes del axón gracias a los canales iónicos de la membrana, es decir, se ‘re-genera’ a lo largo del axón hasta que lo recorre por completo (Fig. 3). Cuando un axón tiene mielina, los canales iónicos se encuentran agrupados en los Nodos de Ranvier, por lo tanto el potencial de acción solo puede ‘re-generarse’ en esos puntos. Así, el impulso nervioso avanza ‘saltando’ de un nodo a otro y, por lo tanto, se demora menos en recorrer el axón (regenera menos potenciales de acción en la misma distancia, por lo tanto se ‘gasta menos tiempo’, o sea lo recorre más rápido). Este fenómeno es denominado conducción saltatoria y alcanza velocidades de conducción de hasta 100 m/s (que es como recorrer una cuadra de Santiago centro ¡en un segundo!).

Como consecuencia, la presencia de mielina posibilita la transmisión de señales con una precisión de milésimas de segundo, permitiendo procesos importantes para el aprendizaje, como ‘la plasticidad sináptica dependiente de coincidencia’ (‘spike-timing dependent plasticity’), un mecanismo de aprendizaje y memoria que requiere que lleguen varias señales a la misma neurona al mismo tiempo. Otro ejemplo es la sincronización en la detección de estímulos. ¿Han intentado localizar el origen de un sonido? De repente escuchan que alguien los llama pero no saben de dónde viene el grito, ¿de la cocina? ¿del dormitorio? La capacidad de detectar la ‘fuente’ o el ‘origen’ de un sonido depende de la mielina que recubre las neuronas responsables de conectar el oído con el cerebro. Esta mielina tiene un patrón muy particular y exacto y si este patrón cambia o la mielina se daña, uno no es capaz de localizar la fuente. Recientemente, se ha observado que en adultos aprendiendo una tarea específica como tocar piano o hacer malabarismo, la cantidad de mielina en su cerebro aumenta, sugiriendo que los cambios en la mielina participan en mecanismos de aprendizaje. Además, un grupo de investigadores mostró que el aislamiento social reduce la cantidad de mielina en el cerebro. Así, en estos últimos años, la mielina ha dejado de considerarse una estructura fija y pasiva y hoy en día se desarrollan estudios para entender cómo contribuye al normal funcionamiento del SN. Es tal su importancia, que en patologías caracterizadas por la pérdida de mielina los pacientes presentan severos problemas neurológicos.

Mielina y Esclerosis Múltiple

La Esclerosis Múltiple es una de las principales enfermedades neurodegenerativas en el mundo. Es una enfermedad del SN en la cual, por alguna razón (aun no muy clara, desafortunadamente), la mielina es atacada por el sistema inmunológico del paciente. Se produce una inflamación y pérdida de mielina, principalmente en el nervio óptico, cerebro y médula espinal, dejando el axón desnudo, con los consecuentes problemas neurológicos que suelen ser de carácter progresivo. Los pacientes tienen ataques caracterizados por fatiga, temblores descontrolados, pérdida de visión y audición, dolor difuso y parálisis. Al comienzo, estos ataques se producen espaciados en el tiempo, intercalados con periodos de aparente ‘normalidad’ (periodo llamado remisión). Con el tiempo, se hacen más y más frecuentes, llevando a complicaciones más serias y permanentes. En nuestro país se estima que la esclerosis múltiple afecta de 15 a 20 personas por cada 100 mil habitantes, prevalencia considerada ‘mediana’ comparada con la de Europa y Estados Unidos, donde la prevalencia alcanza los 100 de cada 100 mil habitantes, o países africanos con tasas de 3 a 5 por cada 100 mil habitantes. Esta enfermedad no tiene cura y actualmente los tratamientos paliativos se basan en el uso de drogas que suprimen o modulan el sistema inmunológico (inmunosupresores e inmunomoduladores) y/o el uso de anti-inflamatorios con el objetivo de disminuir el daño en la mielina. Sin embargo, los efectos secundarios pueden llegar a ser muy complejos. En paralelo, los científicos trabajan en dos frentes: 1) estudiando el origen de la enfermedad con el objeto de impedir su expresión, y 2) estudiando mecanismos biológicos que permitan generar tratamientos para los pacientes. En este sentido, uno de los tratamientos más prometedores es la generación de nueva mielina en los axones, evitando así su completa degeneración. Esperemos que pronto se establezcan nuevas vías de tratamiento que ayuden a los pacientes y sus familias a sobrellevar esta patología.

Fig5

Tejido post-mortem de un paciente con esclerosis múltiple. La mielina se ve de color azul con una tinción especial. Se puede apreciar el centro de una lesión sin mielina (lesión crónica, en blanco) rodeada por “materia blanca de aspecto normal” (azul intenso, NAWM: normal appearing white matter). La zona activa que separa las dos áreas (franja de color negro) está formada por células relacionadas con la respuesta inflamatoria y progenitores de oligodendrocitos. Reproducida de Sahel y Ortiz et al. (2015), Frontiers in Cellular Neuroscience, 9:77.

En este pequeño ensayo he intentado dar a conocer un actor más en este gran y complejo universo que es el Sistema Nervioso, lleno de interacciones, células y estructuras. Los dejo con una frase (en realidad un ‘parafraseo’) del Dr. Douglas Fields, reconocido experto por sus investigaciones en plasticidad y mielina (6):

“A menudo la mielina es comparada con la aislación eléctrica de un cable, sin embargo los impulsos nerviosos no se trasmiten a través de un axón de la misma manera en que los electrones pasan por un cable de cobre, y la vaina de mielina es muchísimo más que un aislante (…) la mielina cambia la manera en que los impulsos neurales se generan y se transmiten (…) es imperativo tener un entendimiento detallado de su estructura y función (…) para arrojar nuevas luces sobre como la información es transmitida e integrada en el cerebro”.


Dr. Fernando Ortiz C
Laboratorio de Neurofisiologia y Nueva Microscopia
Universidad Paris Descartes
Paris, Francia


(1) Por ejemplo la velocidad promedio necesaria para el correcto funcionamiento del sistema motor.
(2) Nervio que controla principalmente el movimiento de las cuerdas vocales.
(3) Si pueden leer el artículo original de donde saque este dato, háganlo, se los recomiendo, aunque solo sea por su título: “Un monumento a la ineficiencia: El posible curso del nervio laríngeo recurrente en los dinosaurios saurópodos” (Referencia: Wedel, M.J. 2012. A monument of inefficiency: The presumed course of the recurrent laryngeal nerve in sauropod dinosaurs. Acta Palaeontologica Polonica 57 (2): 251–256.).
(4) Por ahora no discutiremos este tipo celular en más profundidad, en un próximo ensayo lo revisaremos en detalle.
(5) Ver https://chilehaceciencia.cl/contenidos/blog/comunes-y-corrientes/
(6) Tomado del articulo “Myelin-more than insulation”, Fields RD, Science (2014) 344:264.

Bibliografía

-Zalc B. (2015) The acquisition of myelin: An evolutionary perspective. Brain Res. 15:702-707.
– Sherman DL, Brophy PJ (2005) Mechanisms of axon ensheathment and myelin growth, Nat Rev Neurosci. 9:683-690.
-Nave KA.(2010) Myelination and support of axonal integrity by glia. Nature. 7321:244-252.
-Bengtsson SL, Nagy Z, Skare S, et al. (2005) Extensive piano practicing has regionally specific effects on white matter development. Nat Neurosci. 8:1148–1150.
-McKenzie IA, Ohayon D, Li H et al. (2014) Motor skill learning requires active central myelination. Science 6207:318-322.
-Liu J, Dietz K, DeLoyht JM et al (2012) Impaired adult myelination in the prefrontal cortex of socially isolated mice. Nat Neurosci. 12:1621-1623.
-Ford MC, Alexandrova O, Cossell L et al. (2015) Tuning of Ranvier node and internode properties in myelinated axons to adjust action potential timing. Nat Commun. 6:8073.
-Fields RD. (2005) Myelination: An Overlooked Mechanism of Synaptic Plasticity? Neuroscientist 6: 528– 531.
-Franklin RJ, Ffrench-Constant C.(2008) Remyelination in the CNS: from biology to therapy. Nat Rev Neurosci. 11:839-855.
-Pugliatti M, Sotgiu S, Rosati G.(2012) The worldwide prevalence of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 3:182-191.