Nobel de Medicina 2014: Un GPS en las profundidades del cerebro (1)

1 de febrero de 2015

Una de las funciones cerebrales más complejas es la que nos permite movernos en nuestro entorno, reconocer sitios comunes y aprender o memorizar los nuevos. Esta función implica la coordinación de un sentido de lugar (¿dónde estamos?), con el mapa interno del entorno (representación de las ‘claves’ del medio, por ejemplo la panadería de la esquina) y las señales internas (¿dónde están mis piernas?, ¿brazos?, ¿estoy parado o sentado?, etc.) fenómeno llamado propiocepción.

El resultado de esta compleja coordinación es nuestro sistema de navegación que nos permite desplazarnos de un lugar a otro recordando el recorrido y el entorno. El premio Nobel de Fisiología o Medicina del año 2014 se otorgó a tres investigadores que han aportado enormemente a revelar el circuito neuronal detrás de esta función cerebral. Ellos son el profesor John O’Keefe, a quien corresponde ‘la mitad’ del premio y el matrimonio formado por May-Britt Moser y Edvard I. Moser, con ‘un cuarto’ de Nobel para cada uno.


Al hueso

Durante la navegación o desplazamiento a través del espacio, existe una fina coordinación ‘online’ (segundo a segundo) entre la dirección, la distancia, el movimiento y la ‘historia’ del desplazamiento, es decir, las posiciones previas que se han adoptado en el recorrido. Para explicarlo se propuso que los animales establecían una relación entre un lugar y un evento en particular durante su experiencia, por ejemplo asociar un lugar ‘X’ a la acción de comer. Esta relación gradualmente formaría una especie de ‘mapa interno’ que ayudaría al animal a moverse de manera eficiente en su entorno. Usando el mismo ejemplo, ir directo al lugar ‘X’ para comer.

Figura 1

Figura 1

En aquellos tiempos no existían las técnicas experimentales apropiadas para identificar las estructuras cerebrales asociadas a esta hipótesis, propuesta por Tolman en 1948(2). A principios de los 70’s, O’Keefe registró la actividad eléctrica del cerebro de ratas que podían moverse libremente en un campo definido, usando implantes de microelectrodos, técnica implementada recién a fines de los años 50’s. Descubrió que había un grupo de neuronas que se activaban (es decir disparaban potenciales de acción) cuando la rata pasaba por una zona especifica del campo, digamos la zona ‘A’. Cada vez que la rata pasaba por la zona A se activaba el mismo grupo de neuronas (neuronas A); cuando estaba en otra área, digamos zona ‘B’, se activaba otro grupo de neuronas (neuronas B) y así consecutivamente distintas zonas del campo activaban grupos específicos de neuronas (Figura1). Estas células fueron bautizadas como ‘place cells’, literalmente ‘células de lugar’, se ubican en el hipocampo(3) y corresponde a la primera descripción de un tipo de activación neuronal asociada a claves externas complejas. En la época de este descubrimiento, el hipocampo ya era conocido por ser una estructura cerebral asociada a la formación de memoria y al aprendizaje. Así, la existencia de las ‘células de lugar’ no solo proporcionó por primera vez un sustrato neuroanatómico que explicaba cómo se genera una representación interna del entorno (o mapa interno) sino que, además, al estar localizadas en el hipocampo, inmediatamente sugirió que la experiencia del animal inducía la creación de ‘memorias del entorno’ que permiten recordarlo.

En los años siguientes O’Keefe, junto a sus colaboradores, siguió contribuyendo al entendimiento del sistema. Se estableció que el hipocampo puede contener múltiples ‘mapas’ como consecuencia de diferentes combinaciones en la activación de las ‘células de lugar’. Simplificando, la actividad concertada de las ‘células de lugar’ A, B y C representan el entorno #1, mientras que si se activan al mismo tiempo las ‘células de lugar’ A, C y D representan el entorno #2. Experimentos posteriores mostraron que se pueden ‘aprender’ nuevos mapas y que estas nuevas representaciones se hacen estables en el tiempo, revelando el rol de las ‘células de lugar’ en la formación de la memoria espacial.

Figura 2

Figura 2

Durante los siguientes veinte años se pensó que el proceso de formación de mapas estaba dado únicamente por la actividad neuronal intrínseca del hipocampo. May-Britt Moser y Edvard I. Moser (quien por cierto trabajó junto al profesor O’Keefe a mediados de los 90’s), se preguntaron si la actividad de las ‘células de lugar’ podía ser generada desde otras áreas del cerebro. La principal entrada de ‘información’ al hipocampo proviene de un área llamada ‘corteza entorrinal’ y por lo tanto fue ahí donde buscaron. En el año 2005 los Moser describieron por primera vez un tipo de neuronas de la corteza entorrinal que, a semejanza de sus pares en el hipocampo, se activaban de manera específica cuando el animal ocupaba áreas puntuales del entorno, con una notable diferencia: la misma neurona se activaba en distintas áreas del campo recorrido por la rata. He aquí un increíble descubrimiento: si se toman las distintas zonas del campo donde se activa la misma neurona y se traza una línea de unión entre ellas, ¡se dibuja siempre a un hexágono! (Figura 2). Por esta razón, a estas células se les denominó ‘grid(4) cells’ o ‘células de red’. Gracias a posteriores estudios de May-Britt y Edvard Moser, junto a otros grupos, se demostró que las ‘células de red’ están altamente conectadas con las ‘celulas de lugar’ del hipocampo y se encuentran en una constante ‘conversación’. La distribución hexagonal altamente conservada en la activación de las ‘células de red’ provee de una herramienta única al sistema: una relación espacial entre las áreas recorridas en el medio, lo que es una manera de medir distancias en el ‘mapa interno’. Así, hoy se acepta que el sistema de navegación se sustenta principalmente(5) en la interacción de estos dos tipos neuronales donde las ‘células de lugar’ están asociadas a la posición en el espacio y las ‘células de red’ proveen una medida de las distancias en la representación interna del entorno (Figura 3).

Figura 3

Figura 3


El hipocampo de un taxista

Con el pasar de los años se ha descrito el mismo sistema (o su equivalente) en otros roedores, mamíferos y en nosotros, los Homo sapiens, siendo al parecer la presencia de células de ‘lugar’ y de ‘red’ una característica muy robusta y conservada durante la evolución de los vertebrados. Recientemente se ha mostrado que la actividad de las células de lugar puede representar información sobre la posición actual del animal, la posición donde estuvo y la posición siguiente en el recorrido. Esto significa que son células capaces de codificar información del presente, del pasado y del futuro. Esto sugiere que, a través de la actividad de las células de lugar, el cerebro podría tener una representación temporalmente ordenada de los eventos, como en la clásica memoria episódica(6) pero a través de otros mecanismos, contribuyendo así a la formación de la ‘memoria espacial’.

De acuerdo con esta idea, un grupo de investigadores se pregunto qué le pasa al cerebro cuando el individuo aprende y memoriza un entorno, y para esto qué mejor que estudiar el cerebro de un taxista. Cuando se estudió el cerebro de un grupo de taxistas de Londres(7), se observó que durante su primer año de ‘entrenamiento’, es decir durante la acción repetitiva de recorrer la ciudad y aprender a conocerla sin un mapa, ¡su hipocampo creció! y de hecho después de este año de entrenamiento los taxistas del grupo tenían un hipocampo más grande que los individuos control. Este estudio muestra que la formación del ‘mapa interno’ durante la navegación implica un cambio estructural en el hipocampo, como se podía predecir a partir de la participación de las ‘células de lugar’ localizadas ahí.


¿Y el premio?

Las investigaciones de O’Kefee, May-Britt y Edvard Moser abrieron toda una nueva visión en la neurociencia: cómo la actividad concertada de neuronas especializadas es capaz de generar funciones cognitivas de alta complejidad. Su trabajo no se reduce a haber revelado importantes mecanismos detrás del sistema de navegación en los mamíferos, sino también cómo este se relaciona con los mecanismos de memoria y aprendizaje y, en una visión más global, cómo el cerebro es capaz de desarrollar funciones cognitivas de alta complejidad. Es por esta contribución que el comité del premio Nobel decidió reconocer el aporte de estos tres investigadores a la visión que hoy tenemos del cerebro.

Dr. Fernando Ortiz C
Laboratorio de Neurofisiología y Nueva Microscopía
Universidad Paris Descartes
París, Francia

(1) Fuente: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2014/advanced-medicineprize2014.pdf
(2) Todas las citas en el artículo fuente 1
(3) Específicamente en una zona de esta estructura, llamada área CA1
(4) Literalmente ‘rejilla’
(5) Existen otros tipos de neuronas relacionadas a la memoria espacial, como las células del borde, y otras asociadas a la ‘dirección de la cabeza’.
(6) La memoria episódica se define como la memoria asociada a eventos autobiográficos que se pueden evocar y relatar. Los mecanismos descritos incluyen la ‘creación’ de una memoria a través de la activación de células del hipocampo y la consolidación de esta (hacerla permanente en el tiempo) mediante la actividad de neuronas de la corteza cerebral, principalmente la corteza prefrontal.
(7) Artículo original: Maguire, E.A., Gadian, D.G., Johnsrude, I.S., Good, C.D., Ashburner, J., Frackowiak, R.S. and Frith C.D. (2000). Navigation-related structural change in the hippocampi of taxi drivers. PNAS, 97(8), 4398-4403.

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